AEEA-Prospective de aplicații AEEA

Gruparea carboxil terminală a moleculei o face slab acidă (pKa ≈ 3,2) și se ionizează complet în ioni de carboxilat (- COO ⁻) la pH fiziologic (7,4). Această caracteristică poate fi utilizată pentru a proiecta mecanisme de eliberare a ADC dependente de pH, în special în micromediul tumoral și țintirea organelor acide intracelulare, prezentând perspective promițătoare.
Principiul eliberării dependente de pH: Valorile pH-ului micromediului tumoral (pH 6,5-7,0) și ale lizozomilor (pH 4,5-5,0) sunt semnificativ mai mici decât cele ale țesuturilor normale (pH 7,4). Prin utilizarea proprietăților instabile ale anumitor legături chimice în condiții acide, cum ar fi legăturile hidrazone, legăturile aldehidice și legăturile vinil eter, se poate obține eliberarea țintită. Gruparea carboxilat din această moleculă poate servi ca parte a unui „comutator sensibil la pH”: de exemplu, prin conectarea unei grupări carboxil la o moleculă care conține amino printr-o legătură sensibilă la pH (cum ar fi aconitina cis), această legătură poate fi hidrolizată în condiții acide pentru a elibera medicamente. Alternativ, grupările carboxil pot forma complexe de coordonare cu ionii metalici, care se disociază în condiții acide.
Strategie de proiectare specifică: ① Sistem sinergic de hidrazone carboxil: gruparea carboxil a moleculei este activată și reacționată cu un medicament care conține cetona (cum ar fi doxorubicina) pentru a forma o legătură hidrazonă. Timpul de înjumătățire al hidrolizei legăturii hidrazone este de aproximativ 1 oră la pH 5,0, în timp ce este stabil la pH 7,4. Legătura eterică din linker sporește hidrofilitatea, expunând legătura hidrazonă complet la medii acide. ② Strategia de hidroliză a acidului de chelare a metalelor: Utilizând capacitatea de coordonare a grupărilor carboxil cu Fe ³ ⁺ sau Zn ² ⁺, se construiește o rețea de coordonare a polifenolilor metalici. În condiții acide, legătura de coordonare este ruptă, eliberând medicamentul încapsulat. ③ Auto-eliminare sensibilă la PH: Conectați gruparea amino a moleculei la medicamentul PABC, dar legătura amino ester a PABC este stabilă în condiții acide, așa că strategia necesită introducerea unor grupări suplimentare sensibile la pH (cum ar fi anhidrida dimetil maleică). Experimentele de eliberare in vitro au arătat că rata de eliberare ar putea atinge 85% în 24 de ore la pH 5,0 și a fost sub 10% la pH 7,4. Această eliberare dependentă de pH este potrivită în mod special pentru administrarea ADC țintită lizozomală și a medicamentelor interstițiale tumorale, care pot îmbunătăți în continuare selectivitatea tumorii.