Peptidă medicamentoasă

Peptidele medicamentoase sunt o clasă de compuși formați din aminoacizi legați prin legături peptidice, constând în mod obișnuit din 2 până la 50 de aminoacizi, dezvoltați pentru utilizare ca medicamente terapeutice. Ele se încadrează între medicamentele chimice tradiționale cu molecule mici (greutate moleculară<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) și reprezintă o categorie importantă de medicamente.
 

Caracteristici de bază și avantaje:
1. Specificitate și potență ridicate: Medicamentele cu peptide se pot lega selectiv de ținte (cum ar fi receptorii și enzimele), cum ar fi liganzii naturali (cum ar fi hormonii și citokinele), astfel încât de obicei au efecte terapeutice puternice și efecte secundare relativ mici.
2. Siguranță bună: peptidele sunt în cele din urmă metabolizate în aminoacizi în organism, de obicei fără toxicitate acumulată, iar metaboliții sunt inofensivi.
3. Modele diverse: prin aranjarea și combinarea secvențelor de aminoacizi, peptidele cu structuri și funcții spațiale specifice pot fi proiectate pentru a ținti ținte „nemedicamentale” asupra cărora moleculele mici tradiționale le este dificil să acționeze.
 

Principalele provocări:
1. Dificultate în administrare orală: este ușor degradat de enzimele din tractul gastrointestinal și greu de absorbit prin peretele intestinal.
2. Stabilitate slabă a plasmei: hidrolizată cu ușurință de proteazele din sânge, rezultând un timp de înjumătățire-scurt.
3. Permeabilitate scăzută a membranei: este de obicei dificil să pătrundă în membrana celulară, așa că acționează în principal asupra țintelor de pe suprafața celulei (cum ar fi GPCR, canale ionice).
Pentru a depăși aceste provocări, dezvoltarea medicamentelor utilizează adesea strategii precum modificări chimice (cum ar fi PEGilarea, modificarea lanțului de acizi grași, ciclizare, introducerea de D-aminoacizi), sisteme noi de administrare a medicamentelor (cum ar fi injecții, inhalatoare, plasturi transdermici) și dezvoltarea de medicamente cuplate cu peptide.
 

Principalele categorii și exemple de peptide medicamentoase
Unele peptide de droguri cu greutate mare sau reprezentative clasificate pe domeniul terapeutic:
1. Domeniul bolilor metabolice
Unul dintre cele mai de succes domenii ale medicamentelor peptidice.
· Agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului:
· Liraglutidă,semaglutidă, dulaglutidă: Aceștia sunt analogi GLP-1 care activează receptorii GLP-1 pentru a promova secreția de insulină, inhiba secreția de glucagon, întârzie golirea gastrică și reduc apetitul într-o manieră dependentă de concentrația de glucoză. Este utilizat pentru a trata diabetul de tip 2 și obezitatea. Simeglutida (numele comercial Wegovy/Ozempic) este în prezent unul dintre cele mai apreciate medicamente.

Semaglutida este un-agonist GLP-1R competitiv, selectiv, cu acțiune prelungită, care poate pătrunde în bariera hemato-encefalică. Semaglutida activează GLP-1R pentru a promova secreția de insulină, a inhiba golirea gastrică și apetitul, în timp ce sporește autofagia, inhibă stresul oxidativ și apoptoza. Semaglutida reglează, de asemenea, funcția mitocondrială și metabolismul lipidic (cum ar fi reducerea producției de grăsime de novo în ficat). Semaglutida are activități precum scăderea zahărului din sânge, pierderea în greutate, neuroprotecția (cum ar fi îmbunătățirea funcției motorii în modelele de boală Parkinson, reducerea agregării alfa sinucleinei) și îmbunătățirea steatozei hepatice. Semaglutida poate fi utilizată în cercetarea bolilor neurodegenerative și a bolilor hepatice, cum ar fi

diabet de tip 2, obezitate, boala Parkinson, boala hepatică grasă legată de metabolism (MASLD) și cancer.

Cercetare in vitro
1. Experiment cu leziuni anti A 25-35: Semaglutida (1-100 nM; 24 h) a crescut semnificativ rata de supraviețuire a celulelor SH-SY5Y, a crescut expresia proteinelor legate de autofagie, cum ar fi LC3II, Atg7, Beclin-1 și P62, a inhibat Bax și a inhibat autofagito2, a inhibat și a inhiba autofagia, encadrarea și autofagia. protejarea celulelor nervoase.
2. Experiment cu carcinom cu celule scuamoase orale (OSCC): Semaglutida (5-40 μ M; 48 h) inhibă în mod dependent de doză proliferarea, migrarea și invazia celulelor Cal27 și HSC4, reglează E-caderina și reglează în jos Vimentin (MAPK) calea P38 de semnalizare a P38 (MAPKas) expresie) și induce apoptoza celulară.
 

Cercetare in vivo
Când se efectuează experimente pe animale, se poate alege injecția subcutanată sau intraperitoneală.
Model tumoral transplantat al carcinomului bucal cu celule scuamoase (OSCC)
Semaglutida (3 μ mol/kg; injecție subcutanată; de 3 ori pe săptămână; 3 săptămâni) a inhibat semnificativ creșterea volumului tumorii într-un model de xenogrefă de carcinom cu celule scuamoase orale de șoarece nud (OSCC), markeri de proliferare reglați în jos Ki67 și PCNA, a reglat în sus proteina pro apoptotică Bax și a inducet proteina B anti-apoptotică indusă de activarea celulelor tumorale apoptotice și apoptotice anti-apoptotice. Calea P38 MAPK.
Modelul de boala Parkinson indus de MPTP cronic
Semaglutida (25 nmol/kg; injecție intraperitoneală; o dată la 2 zile; 30 de zile) a îmbunătățit modelul de boala Parkinson indusă de MPTP cronică și disfuncția sa motorie la șoareci, a crescut numărul de neuroni tirozin (TH) pozitivi în substanța neagră, a redus agregarea sinucleinei alfa și a scăzut nivelul de activare a celulelor gliale H4 a nivelului de activare a celulelor gliale oxidative.
Modelul bolii ficatului gras asociat disfuncției metabolice (MASLD).
Semaglutidă (25 μ g/kg/săptămână+100 μ g/kg/săptămână; Injecție subcutanată; O dată pe săptămână; În modelul de șoareci cu disfuncție metabolică asociată cu boala ficatului gras (MASLD) la 11 săptămâni, greutatea, glicemia și enzimele hepatice serice (ALT, AST, scăderea hepatică a triglicerului, depunerea hepatică a AP) a fost redusă steatoza și balonarea hepatocitelor au fost îmbunătățite, iar markerii adipogeni de novo Acaca și Scd1 au fost reglați în jos.
· Insulina și analogii săi:
·Insulină aspart, insulin detec și insulină tegu: modifică insulina naturală prin inginerie genetică, schimbă timpul de debut și durata de acțiune a acesteia și asigură un control mai flexibil și stabil al glicemiei pentru pacienții cu diabet zaharat.

2. În domeniul tratamentului tumoral
· Terapia cu radionuclizi cu receptori peptidici:
·Lutetium-177 DOTATATE: Folosit pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine gastrointestinale si pancreatice pozitive pentru receptorii de somatostatina. Peptidele (DOTATATE) servesc ca un „sistem de navigație” care vizează celulele tumorale, purtând izotopi radioactivi (lutețiu 177) ca „ogioase” pentru a ucide celulele.
·Peptide conjugate citotoxice:
·Peptida Miqin: o peptidă a peretelui celular încapsulată în lipozomi, utilizată pentru tratamentul osteosarcomului nemetastatic, care poate activa macrofagele pentru a ataca tumora.
·Peptide terapeutice vizate:
·Kaffizomib: un inhibitor de proteazom (tetrapeptidil cetonă modificată) utilizat pentru tratarea mielomului multiplu.
3. Domeniul bolilor cardiovasculare
· Analog al peptidei natriuretice cerebrale: Nasilide: peptidă natriuretică umană recombinantă de tip B-, utilizată pentru tratamentul intravenos al insuficienței cardiace acute decompensate, poate dilata vasele de sânge, poate promova urinarea și poate reduce încărcarea cardiacă.
·Peptidă anticoagulantă: Bivalirudin: un inhibitor direct al trombinei (20 de aminoacizi) utilizat pentru anticoagulare în terapia de intervenție coronariană percutanată.
4. Câmp antibacterian
·Peptide antimicrobiene sau antibiotice peptidice:
·Daptomicina: un antibiotic peptidic ciclic care ucide bacteriile Gram pozitive, inclusiv Staphylococcus aureus{0}}rezistent la meticilină, prin perturbarea potențialului de membrană al celulelor bacteriene.
·Polymyxin B/E: un antibiotic peptidic care este unul dintre medicamentele „ultima linie de apărare” pentru tratarea infecțiilor cauzate de bacterii Gram negative rezistente la multidrog-cum ar fi Acinetobacter baumannii și Pseudomonas aeruginosa.
5. Câmpurile endocrine și reproductive
· Analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină:
·Leuprorelină și Goserelin: agonişti GnRH. Utilizarea pe termen lung poate inhiba secreția de gonadotropină pituitară, care este utilizată pentru a trata cancerul de prostată, cancerul de sân, endometrioza și pubertatea precoce centrală.
· Analogi ai somatostatinei:
·Octreotide și Lantreotide: utilizate pentru a controla simptomele acromegaliei și pentru a trata sindroamele legate de tumorile gastrointestinale, pancreatice, neuroendocrine (cum ar fi sindromul carcinoid).
6. În domeniul bolilor osoase
· Analogii hormonilor paratiroidieni:
·Teriparatide și Abalotide: sunt fragmente de PTH sau peptidele înrudite cu acesta care pot promova formarea osoasă și sunt utilizate pentru tratarea osteoporozei severe.
7. Reactivi de diagnostic
·Peptide marcate radioactiv:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Utilizat pentru imagistica cu tomografie cu emisie de pozitroni și diagnosticul de localizare a tumorilor neuroendocrine care exprimă receptorii de somatostatina.

Peptidele medicamentoase au devenit o parte indispensabilă a dezvoltării moderne de medicamente datorită selectivității lor ridicate, eficacității și siguranței bune. Odată cu dezvoltarea rapidă a tehnologiilor precum peptidele orale, medicamentele cuplate cu peptide, peptidele bifuncționale/multifuncționale și designul peptidelor bazat pe computere și AI, perspectivele de aplicare ale peptidelor medicamentoase vor fi și mai largi. Ele cresc de la „termul de mijloc” între medicamentele cu molecule mici și biomacromoleculele la o categorie de droguri principale care poate viza cu exactitate bolile refractare și are avantaje terapeutice unice.